クリングルファーマ（4884） – 2022年９月期 第２四半期決算説明会

2022年９月期第２四半期決算説明会2022年5月20日クリングルファーマ株式会社（東証グロース：4884）All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.1本資料の取り扱いについて 本資料には、将来の見通しに関する記述が含まれています。これらの記述は、当該記述を作成した時点における情報に基づいて作成されたものです。さらに、こうした記述は、将来の結果を保証するものではなく、リスクや不確実性を内包するものです。実際の結果は環境の変化などにより、将来の見通しと大きく異なる可能性があることにご留意ください。 本資料は、当社に関する情報の開示のみを目的として作成したものであり、投資勧誘を目的としたものではありません。当社の有価証券への投資判断は、ご自身の判断で行うようお願いいたします。 本資料に含まれる当社以外に関する情報は、公開情報等から引用したものであり、かかる情報の正確性、適切性等について当社はこれを保証するものではありません。 本資料に記載された情報は、事前に通知することなく変更されることがあります。All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.2アジェンダ 会社概要– 当社の特徴– ビジネスモデル 開発パイプラインの進捗状況– 脊髄損傷急性期– 筋萎縮性側索硬化症（ALS）– 声帯瘢痕– 今後の成長戦略 2022年９月期第２四半期決算概況– 2022年９月期第２四半期のトピックス– 経営成績の概況– 財政状態の概況All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.3会社概要企業理念難治性疾患治療薬の研究開発を行い、難病に苦しむ患者さんに対して画期的な治療手段を提供し、社会に貢献すること会社名クリングルファーマ株式会社（証券コード：4884）設立日2001年12月21日大阪大学・慶應義塾大学発創薬バイオベンチャー代表者安達 喜一本社住所大阪府茨木市彩都あさぎ7丁目7-15彩都バイオインキュベータ207事業概要HGFを医薬品とするための研究開発、製造、販売資本金248百万円（2022年3月末時点）役員数取締役6名、監査役3名従業員数12名（2022年3月末時点）再生創薬シーズ HGF国際一般名称Oremepermin Alfa（オレメペルミン アルファ）製品のイメージ (医療用医薬品)All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.4HGF（肝細胞増殖因子） ～難治性疾患の再生治療薬～ 日本で発見された、からだの中に存在するタンパク質 692個のアミノ酸がつながる比較的大きな構造 複雑な構造 (クリングル構造と言う：社名の由来 ) 、19個の分子内架橋 マルチな生物学的機能 組織・臓器を ｢保護｣、｢再生｣、｢修復｣細胞増殖細胞保護遊走促進軸索形成促進増殖などの生物活性抗線維化器官形成血管新生促進増殖因子HGF結合受容体c-Met細胞シグナル伝達遺伝子発現タンパク質発現核（遺伝子）All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.5当社の特徴レイトステージ再生創薬バイオベンチャーHGF再生治療薬のプラットフォーマー 希少疾病を対象に自社開発を推進 組換えHGFタンパク質：ファースト・ レイトステージのパイプライン– 脊髄損傷急性期 希少疾病用医薬品指定第Ⅲ相試験実施中– ALS 第Ⅱ相試験実施中– 声帯瘢痕 第Ⅱ/Ⅲ相試験準備中– 急性腎障害 第Ⅰ相試験終了イン・クラスの開発シーズ 医薬品としての製造・量産体制を確立 多くの疾患への適応拡大による成長可能性– 米国クラリス社への原薬供給により、同社は神経栄養性角膜炎を対象に第Ⅰ/Ⅱ相試験実施中* 指定番号：(31薬)第442号All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.6HGF再生治療薬のプラットフォーマー：当社のビジネスモデル一般的な新薬開発プロセス非臨床試験製造基礎研究第Ⅰ相試験第Ⅱ相試験第Ⅲ相試験販売開始承認申請許可A自社開発・販売モデル 当社の目指す最終形態、中長期的な収益の最大化を図るライセンスイン自社開発 大学や製薬会社等との共同研究・委託開発等製品販売販売売上B導出・共同開発モデル 通常の創薬バイオベンチャーのモデル当社の事業ライセンスイン自社開発ライセンスアウト・共同開発製品販売契約一時金マイルストーン製品販売によるロイヤリティC原薬供給モデル HGF再生治療薬のプラットフォーマーならではのモデル供給先での検討製薬会社等での開発・製品化、または共同開発原薬販売契約一時金原薬供給による売上製品販売によるロイヤリティAll rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.7ビジネスモデル A+B：脊髄損傷急性期 薬事承認後のサプライチェーン製品供給収入*マイルストーン収入**ロイヤリティ収入***プロモーション製造販売元当 社販売元丸石製薬 (株)卸売・流通東邦HD (株)救急病院救急病院救急病院丸石製薬(株) 周術期・急性期医療のスペシャリティーファーマ 国内の麻酔薬トップシェア 全国の救急病院にアクセス東邦ホールディングス (株) 国内大手医薬品卸 ｢正確｣｢迅速｣｢安心｣な物流ネットワーク** 開発マイルストーン収入 (製造販売承認申請時、薬価収載時 (先駆的医薬品指定制度の対象品目に指定された場合は一部を先行して受領 ) 及び適応追加承認時)、* 薬価に一定率を乗じた単価で販売販売マイルストーン収入 (売上が年間で一定額を達成した時)*** 販売開始後、年間売上に一定の料率を掛けた金額All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.8ビジネスモデル C：クラリス社への原薬供給による眼科領域での開発米国ハーバード大学のグループが眼科疾患動物モデルでの治療効果を確認クラリス･バイオセラピューティクス社設立 当社にコンタクト傷害角膜IL-1βTNFαTGF-β増殖活性化免疫細胞角膜実質細胞TGF-β分化HGF間葉系幹細胞筋線維芽細胞（角膜透明性の喪失）Mittal et al, Stem Cell Reports 2016. License and Supply Agreement(2020年4月13日発効) 当社はクラリス社に、HGF原薬の情報、原薬供給を眼科領域に限定して独占的に許諾 当社は、クラリス社の開発品目に関する日本におけるライセンス契約の優先交渉権を保有 2021年5月 クラリス社がIND申請米国において神経栄養性角膜炎を対象とする第Ⅰ/Ⅱ相試験の新薬治験開始申請 2021年8月 第Ⅰ/Ⅱ相試験の第一例目投与これを起点として、当社はクラリス社より毎年定額の技術アクセスフィーを受領All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.9開発パイプラインの進捗状況All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.10開発パイプラインの概要 複数の対象疾患でHGFタンパク質の治験を推進 レイトステージのパイプライン（第Ⅲ相：1件、第Ⅱ相：2件） 脊髄損傷急性期、ALS及び声帯瘢痕を対象とする開発にリソースを投下ビジネスモデル優先順位対象疾患開発段階A+B１脊髄損傷急性期第Ⅰ/Ⅱ相試験 (プラセボ対照二重盲検比較試験) 終了、POC取得済み、希少疾病用医薬品指定取得済み、第Ⅲ相試験実施中B２ ALSA+B３ 声帯瘢痕第Ⅱ相試験 (プラセボ対照二重盲検比較試験) 実施中(医師主導治験)症例組入れ終了、最終症例の最終観察日終了第Ⅰ/Ⅱ相試験 (オープンラベル用量漸増試験) 終了(医師主導治験)第Ⅱ/Ⅲ相試験計画中臨床試験第Ⅰ相第Ⅱ相第Ⅲ相終了実施中申請承認販売2023年前半終了予定（6か月延長）終了実施中2022年後半解析終了予定終了計画中2022年後半開始予定B４ 急性腎障害第Ⅰa、Ⅰb相試験 (オープンラベル用量漸増試験) 終了、安全性、薬物動態確認済みパートナー探索中終了パートナー探索中All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.11開発パイプライン－脊髄損傷急性期－疾患の特徴 転倒・事故などで脊髄が損傷– 新規罹患者*： 5,000人/年 (日本)、6万人/年 (全世界) 運動神経・知覚神経の傷害 損傷部位が脳に近いほど広範な麻痺 薬剤・手術などによる根本的治療法はない– ステミラック注 (ヒト (自己) 骨髄由来間葉系幹細胞) は亜急性期– 鎮痛剤、抗炎症剤等の対症療法のみ リハビリテーション： 長期入院可能な施設は少ない 大きな医療経済効果 (患者及び介護者)* 出典： 坂井宏旭ら「わが国における脊髄損傷の現状」 (2010)、National Spinal Cord Injury Statistical Center, Facts and Figures at a Glance (2019) 及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.12脊髄損傷急性期にHGFに期待する治療効果健康な状態受傷直後急性期慢性期神経伝達の流れ神経細胞グリア細胞運動機能の発現一次損傷直接損傷を受けた細胞の死外傷一次損傷一次損傷約4週間瘢痕空洞化神経伝達の低下運動機能の低下二 次 損 傷二次損傷一次損傷を受けた細胞から神経毒性物質が放出され、周辺細胞が損傷HGF投与一次損傷一次損傷生存した神経細胞の突起伸長を促進することにより、新たな神経伝達経路を形成、運動機能の回復細胞の保護により二次損傷を抑制する運動機能の回復All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.13脊髄損傷急性期 第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果プラセボ対照二重盲検比較試験（薬剤の有効性を確認するための最も厳格な試験方法）HGF投与群：28症例 ／ プラセボ投与群：17症例改良Frankel分類の経時的な推移(部分集団解析 投与前Aの症例)安全性について 大きな問題はなかった有効性について 有効性の示唆を得た (POCが得られた）ASIA motor scoreの変化量HGF投与群プラセボ投与群*P<0.05量化変のerocsrotomAISA151050*At mainregistration6132027425684112140168(Day)ＨＧＦ投与群プラセボ投与群stcejbus fo rebmuNstcejbus fo rebmuN1716151413121110987654321017161514131211109876543210AからC1への改善割合26.7%6.3%A → C1A → B3A → B2A → B1A → A1327425684112140168(Days)At mainregistration6132027425684112140168(Day)Nagoshi et al, J Neurotrauma. 2020.2019年9月 本試験結果を踏まえて、希少疾病用医薬品指定 (オーファン指定) を受けた(日本のオーファン指定品目の上市確度は極めて高い*)* 出典: 日本の希少疾病用医薬品の指定要件の現状に関する研究 医薬産業政策研究所リサーチペーパー・シリーズ No. 70 (2017)All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.14脊髄損傷急性期 第Ⅲ相試験（医薬品開発の最終段階）組入れ継続中 試験デザイン： 多施設共同非ランダム化試験 目標症例数： 25症例 (HGF投与群のみ) 対象患者： 用 法： 主要評価項目： 治験薬投与後6ヵ月のAISがC以上に改善した症例割合 実施施設：脊髄腔内投与 (週1回×5回) 、観察期間6ヵ月頚髄損傷 (AIS分類：A)、年齢：18～89歳国内5ヶ所暦年2019年2020年2021年2022年2023年2022年5月現在9月7月3月第Ⅲ相試験（企業治験）6ヵ月延長前半希少疾病用医薬品指定を取得第Ⅲ相試験組入れ開始市販後の治療体制を踏まえ治験実施施設を追加組入れ終了予定最終症例の経過観察終了予定総括報告書治験実施施設 総合せき損センター 北海道せき損センター 村山医療センター 神戸赤十字病院 愛仁会リハビリテーション病院All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.15脊髄損傷の主な競合品（第Ⅱ相以上）企業情報ステージ地域開発品構造・モダリティ対象疾患、投与方法ニプロ当社条件期限付き承認日本『ステミラック注』自己骨髄間葉系幹細胞対象疾患：脊髄損傷亜急性期投与方法：点滴静注第Ⅲ相日本KP-100(rhHGF)組換えヒトタンパク質対象疾患：脊髄損傷急性期投与方法：脊髄腔内投与※日本でオーファン指定Eusol Biotech第Ⅲ相台湾ES135（rhFGF1）組換えヒトタンパク質対象疾患：脊髄損傷急性期～慢性期投与方法：フィブリン糊と共に損傷部位に投与AbbVie第Ⅱ相GlobalABT-555（Elezanumab）抗RGMa抗体田辺三菱第Ⅱ相GlobalMT-3921抗RGMa抗体Lineage Cell Therapeutics第Ⅰ/Ⅱa相（終了）USOPC1オリゴデンドロサイト前駆細胞対象疾患：脊髄損傷急性期投与方法：静脈内投与※USでオーファン及びファストトラック指定対象疾患：脊髄損傷急性期投与方法：静脈内投与※USでファストトラック指定対象疾患：脊髄損傷亜急性期投与方法：Neurgain PSD systemによる投与※USでオーファン指定All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.16開発パイプライン－ALS－疾患の特徴 運動神経の細胞死に起因する原因不明の疾患 患者数*： 9,800人 (日本)、8.5万人 (全世界) 3～5年以内に80%以上の患者が死亡** 遺伝的な家族性ALSは10%程度** 発症は30～80歳代 (ピークは65～69歳)** 既存薬 (リルゾール、エダラボン) の効果は限定的 大きな医療経済効果 (患者及び介護者)* 出典： 平成30年度末現在 特定医療費 (指定難病) 受給者証所持者数、Arthur et al. Nat.Commun. (2016)** 出典： 公益財団法人 難病医学研究財団/難病情報センター HP、一般社団法人 日本ALS協会 HP、サノフィ社 LIVE TODAY FOR TOMORROW HPAll rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.17ALSに対するHGFの作用健康な状態ALS初期ALS進行運動神経 運動神経が作用して筋肉が収縮する 体を動かすことができる筋肉運動神経の変性筋力の低下全身の筋力低下呼吸障害HGF投与HGFの作用機序運動神経の保護軸索伸展✔ 運動神経の保護✔ 筋肉の維持✔ 運動機能の維持All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.18ALS 第Ⅱ相試験（医師主導治験） 試験デザイン： プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験 目標症例数： 48症例 (HGF投与群：32症例、プラセボ群：16症例) 対象患者： 用 法：20歳以上、70歳以下のALS患者 (重症度分類が1または2)脊髄腔内にカテーテルを挿入し、皮下ポートを通じて治験薬を脊髄腔内に投与する1回投与/2週、24週間 (二重盲検期)＋24週間（継続投与期） 主要評価項目： 二重盲検期24週のALSFRS-Rスコア変化量の群間差 実施施設：東北大学病院、大阪大学医学部附属病院組入れ終了投与終了2022年5月現在2016年2017年～2019年2020年2021年2022年暦年5月第Ⅱ相試験組入れ開始第Ⅱ相試験（医師主導治験）データ解析11月12月組入れ終了最終症例の継続投与期終了総括報告書8月10日解析終了予定All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.19ALSの主な競合品（当社以外は第Ⅲ相以上の主なもの）企業情報ステージ地域構造・モダリティ対象疾患、投与方法サノフィ(後発品多数）承認Global開発品リルゾールグルタミン酸拮抗剤低分子化合物田辺三菱承認エダラボンフリーラジカル消去剤エーザイ/徳島大学FerrerAmylyxPharmaceuticals第Ⅲ相（終了）第Ⅲ相申請第Ⅲ相日、米等7か国(欧州取下げ)日本EUUS,カナダEUE0302（高用量メチルコバラミン）エダラボン（FNP122/FAB122）AMX0035(sodium phenylbutyrate + taurursodiol)活性型ビタミンB12Biogen第Ⅲ相GlobalAB ScienceBrainstorm-Cell Therapeutics第Ⅲ相第Ⅲ相US,ドイツUSMediciNova第Ⅲ相US,カナダBIIB067（tofersen）AB19001(masitinib)NurOwn(MSC-NTF cells)MN-166(ibudilast)KP-100(rhHGF)対象疾患：ALS、投与方法：経口投与対象疾患：脳梗塞急性期、ALS投与方法：点滴静注※エダラボンの経口混濁剤US承認、JP/ｽｲｽ申請対象疾患：ALS、投与方法：筋肉注射※国内でオーファン指定フリーラジカル消去剤対象疾患：ALS、投与方法：経口投与肝・胆・消化機能改善剤, 尿素サイクル異常症治療薬対象疾患：ALS （アルツハイマーでP2)投与方法：経口投与SOD1遺伝子のアンチセンス遺伝子治療対象疾患：SOD1変異による家族性ALS投与方法：脊髄腔内投与※主要評価項目は未達(10/17/2021)経口キナーゼ阻害剤対象疾患：ALS、投与方法：経口投与自家骨髄間葉系幹細胞 対象疾患：ALS、投与方法：脊髄腔内投与Leukotriene D4 (LTD4)阻害剤対象疾患：ALS、投与方法：経口投与Cytokinetics第Ⅲ相GlobalReldesemtivTroponin stimulant対象疾患：ALS、投与方法：経口投与当社/東北大学第Ⅱ相日本組換えヒトタンパク質 対象疾患：ALS 、投与方法：脊髄腔内投与All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.20開発パイプライン－声帯瘢痕－ 1秒間に200～300回振動して発声 表面は粘膜、内側は筋肉や靭帯からなる層構造疾患の特徴疾患の特徴 先天性、後天性 (炎症・外傷に起因) の慢性難治性疾患 声帯粘膜の線維化により声帯が硬く変性し、発声が困難になる 患者数*： 3,000～12,000人 (日本)、3～12万人 (全世界) 有効な治療法はない声帯（上からみた図）喉頭気道食道正常な声帯声帯瘢痕発声時は振動する声帯が硬くなり全て閉じない振動もしにくい* 出典： 角田紘一：声帯溝症の診断治療の確立と標準化に向けたガイドラインの作成に関する研究．平成21年度総括・分担研究報告書、厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.21声帯瘢痕に対するHGFの作用機序京都大学平野滋先生 (現京都府立医科大学耳鼻咽喉科教授) との共同研究により声帯瘢痕モデル動物での薬効を確認 ヒアルロン酸の産生促進 エラスチンの産生促進線維芽細胞筋線維芽細胞HGF 筋線維芽細胞の増殖抑制 筋線維芽細胞の細胞死誘導 細胞外マトリックスの分解線維化分化転換 筋線維芽細胞の増殖 細胞外マトリックスの産生TGF-βAll rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.22声帯瘢痕 第Ⅰ/Ⅱ相試験の結果第Ⅰ/Ⅱ相試験 安全性を確認し、有効性評価指標を探索する試験デザインオープンラベル、用量漸増試験 (各群6例)患者母集団 20歳以上、65歳以下の声帯瘢痕患者用法用量1µg、3µg、10µg/片側声帯/回1回/週、計4回、両側声帯粘膜内局所投与主要評価項目 安全性 ⇒ 良好であった副次評価項目有効性評価指標及び評価時期の探索⇒ 有効性指標として測定した5種類の評価項目のうち3種類の評価項目について改善の傾向がみられたVHI-10 (被験者による主観的評価)****投与前4w8w12wGRBAS (第三者による聴覚的評価)**投与前4w8w12wVocal fold vibratory amplitude(声帯の振動振幅の物理的な機能評価)**ES±maeMSLES±maeMSL252423222120191817161565432ES±maeMSL0.140.130.120.110.100.090.080.070.060.050.04*P<0.05改善*P<0.05改善*24w*24w*P<0.05*改善24w投与方法：喉頭注射針 (a) を用いて声帯局所に注射する (b)All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.23投与前4w8w12wHirano et al, J Tissue Eng Regen Med. 2018. 声帯瘢痕 今後の開発計画声帯瘢痕を対象とした臨床開発 第Ⅱ/Ⅲ相試験計画– 試験デザイン： 多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験– 対象患者：– 用 法：声帯瘢痕患者前相用量 (1､3､10 μg /片側声帯/回) をベースにPMDAと協議して決定1回投与/週、計4回、両側声帯粘膜内局所投与京都府立医科大学、他複数施設– 実施施設：※ 現時点での当社の計画案であり、当該試験の詳細はPMDAと協議の上、変更される可能性があります。声帯瘢痕用治験薬の製造と市販製剤の開発 市販用の少量製剤の検討 市販スケールでの製造検討及び各種試験を実施※ 声帯瘢痕に対する投与用量は神経系の疾患と比較して10分の1以下であり、声帯瘢痕の臨床試験では、脊髄損傷急性期及びALSの臨床試験に使用されている製剤と同じものを希釈して使用するものの、市販に向けては声帯瘢痕用の少量製剤が必要になります。All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.24クリングルファーマの成長戦略*パイプライン 対象国現在脊髄損傷急性期ALS日本米国アジア日本欧米声帯瘢痕日本急性腎障害米国治験期間を６か月延長第Ⅲ相終了2023年承認手持ち資金により、製造販売承認を得るための開発・製造費用をカバー2025年9月期以降は、恒常的な製品売上により黒字化達成を目指す提携パートナーによる開発第Ⅲ相終了承認承認提携パートナーによる開発第Ⅲ相終了承認承認第Ⅱ相終了2022年手持ち資金により、第Ⅱ相の開発費用をカバー提携パートナーによる開発第Ⅲ相終了提携パートナーによる開発第Ⅱ/Ⅲ相開始2022年現在実施中の資金調達及びCiCLEにより自社開発第Ⅲ相終了承認第Ⅱ相終了提携パートナーによる開発第Ⅲ相終了承認眼科領域米国クラリス社による開発* 全体としての予定であり、本グラフどおりに進行することを保証するものではありません。All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.25患者数と市場規模患者数*1日本全世界*2競合品HGFタンパク質製剤市場規模*3対象疾患脊髄損傷急性期神経系疾患5,000人60,000人ALS9,800人85,000人線維化疾患声帯瘢痕12,000人100,000人ステミラック、細胞治療など※HGFと併用可能リルゾール、エダラボンなど※HGFと併用可能国内： ～100億円海外： ～500億円国内： ～200億円海外：～1,000億円喉頭形成術など(効果は限定的)※薬剤治療はHGFのみ国内： ～50億円海外： ～300億円*1 出典: Medscape Reference HP、難病情報センター HP、The National Spinal Cord Injury Association HP、DATAMONITOR社レポート、内科学第10版、公表論文等、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計*2 高度治療が可能な先進国*3 当社予測：想定する患者数、診断率、治療率、薬剤使用率、薬価から算出All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.26HGF再生治療薬の適応拡大の可能性現在の臨床パイプライン脊髄損傷（国内）脊髄損傷（海外）ALS（国内）ALS（海外）声帯瘢痕急性腎障害脳神経領域線維化疾患認知症脳梗塞肺線維症肝硬変パーキンソン病ハンチントン病慢性腎不全心筋梗塞糖尿病性腎症劇症肝炎喘 息難治性疾患血管障害炎症性腸疾患腎移植肝移植角膜損傷慢性閉塞性肺疾患新規「再生治療薬」へ（新規市場開拓）All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.27収益イメージ図*ハイブリッドビジネスモデル ＋ 適応拡大 ＋ 海外市場開拓売上神経系の開発パイプライン（脊髄損傷急性期及びALS）に加え、線維化疾患の開発パイプラインとして声帯瘢痕の開発を推進することにより、長期的な事業価値の最大化につながると考えております。中長期的な成長力線維化疾患医薬品販売声帯瘢痕ALS現在脊髄損傷急性期ライセンス収入原薬販売時間* イメージ図であり、本グラフどおりに進行することを保証するものではありません。All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.282022年９月期第２四半期決算概況All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.292022年９月期第２四半期のトピックス（後発事象を含む）年 月トピックス2022年3月慶應義塾大学医学部岡野栄之教授が当社科学アドバイザーに就任2022年3月慢性期脊髄損傷に対する治療に関する特許出願（慶應義塾大学との共同研究の成果）2022年4月AMED CiCLE 事業の契約締結課題名「組換え HGF タンパク質を用いた難治性線維症治療薬の開発」令和4年度受領予定の委託費と同額の定期預金担保を AMED に提供2022年4月脊髄損傷急性期を対象とする組換えヒト HGF タンパク質の開発費用に対する希少疾病用医薬品試験研究助成金の 2021 年度交付額が8千万円に決定2022年5月脊髄損傷急性期を対象とする第Ⅲ相臨床試験の治験期間を6か月延長All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.30脊髄損傷急性期から慢性期への治療戦略受傷～2週間～1か月急性期 亜急性期慢性期治療方法HGFタンパク質併用HGFタンパク質スキャフォールド (足場基材)iPS細胞由来神経幹/前駆細胞2022年3月11日、慶應義塾大学と共に特許出願（出願番号：PCT/JP2022/10976）患者数日 本全世界3)5千人/年間1)2)6万人/年間4)10～20万人1)2)110万人5)市場性1) 新宮彦助. 脊髄損傷の予防.日本パラプレジア医学会雑誌13:48-49,20002) 坂井宏旭. 疫学調査. 総合リハ36:969-972,20083) 高度治療が可能な先進国4) 国内の患者数、Spinal Cord Injury Facts and Figures at a Glance (2021) 、総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計5) Spinal Cord Injury Facts and Figures at a Glance (2021) 、The International Spinal Cord Injury Society HP 、総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.312022年９月期第２四半期 経営成績の概況損益計算書の概要 前年対比（単位：百万円）2021年９月期第２四半期2022年９月期第２四半期2022年９月期第２四半期内 容2022年９月期通期業績予想売上売上原価販売管理費研究開発費営業損失営業外費用経常損失法人税等四半期純損失117―287191△16922△1910△192 クラリス社からの技術アクセスフィー 脊髄損傷及びALSの治験費用 声帯瘢痕の治験準備費用 製造開発に係る各種試験費用 新株予約権発行費用27―338238△310△31880△319355*1381,5741,325△1,357△1,295171△1,297* 新規提携に伴う契約一時金が発生する可能性がありますが、現時点では不確実であるため売上予想には含めておりません。All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.322022年９月期第２四半期 財政状態の概況貸借対照表の概要 前期末対比（単位：百万円）2021年９月期期末2022年９月期第２四半期末増 減主な増減理由流動資産現預金固定資産資産合計流動負債固定負債負債合計純資産合計2,6342,137112721292,908273 現預金の増加2,373236 MSワラント資金調達による増加 研究開発費等の支出による減少102,6352,909274198 製造開発に係る未払金の増加32623280198752,5062,581 MSワラント新株発行による増加 当四半期純損失の発生による減少負債純資産合計自己資本比率2,63595.1%2,90927488.7%All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.332021年９月期第２四半期 キャッシュ・フローの状況キャッシュ・フロー計算書の概要 前年対比（単位：百万円）営業活動によるキャッシュ・フロー投資活動によるキャッシュ・フロー財務活動によるキャッシュ・フロー現金及び現金同等物の増減額現金及び現金同等物の期首残高現金及び現金同等物の四半期末残高2021年９月期第２四半期2022年９月期第２四半期2022年９月期第２四半期内 容△268△150 未払金の増加額184 税引前四半期純損失△318 棚卸資産の増加額△111△254 定期預金の預入△254386 新株予約権の行使による株式の発行による収入394ー5973282,1022,430△182,1372,119All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.34新株予約権発行による資金調達 進捗状況資金調達の目的声帯瘢痕を対象とした組換えヒトHGFタンパク質の医薬品開発の加速第10回新株予約権①声帯瘢痕を対象とした臨床開発費用②声帯瘢痕用治験薬の製造と市販製剤の開発費用2021年11月1日 (月)新株予約権個数10,000個潜在株式数 (最大希薄化率)1,000,000株 (2021年9月30日の発行済株式数に対し23.07%)2021年11月2日 (火)～2023年11月1日 (水)バークレイズ・バンクに対する第三者割当行使請求の通知日の直前取引日終値の93%に相当する金額に修正一定の場合を除き、175取引日以内に7,000個を行使2021年11月2日～2022年4月30日まで 行使された新株予約権の数：6,996個（発行総数の69.9%） 行使による調達額：430百万円資金使途割当日行使期間発行方法行使価額修正コミット条項行使状況All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.35クリングルファーマのビジョン患者さんに新薬を、人々に笑顔を企業理念難治性疾患治療薬の研究開発を行い、難病に苦しむ患者さんに対して画期的な治療手段を提供し、社会に貢献すること 慶應義塾大学 東北大学 大阪大学 etc.再生創薬シーズHGFHGF医薬品All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.36ご清聴ありがとうございました。質疑応答に移らせていただきます。All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2021.37AppendixAll rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.38脊髄損傷治療に関するHGFタンパク質と細胞治療薬の比較All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.39特許リスト（用途、製剤）2022年3月末時点発明の名称出願国出願日出願番号権利化状況特許番号日本2008/2/282009-501304権利化欧州2008/2/288721006.8権利化脊髄損傷治療薬剤米国2008/2/2812/548881カナダ2008/2/2826759532008/2/28200880004651ZL200880004651.0中国韓国香港日本米国米国欧州2008/2/2810-2009-70199572008/2/2810101945.22015/8/272016-5473582015/8/2715/5078862015/8/2716/2351322015/8/2715840062.2カナダ2015/8/272958342韓国2015/8/2710-2017-7009589神経疾患の治療に適したHGF製剤JP5419045EP2116255移行国（14カ国）：イギリス、フランス、ドイツ、スイス、スペイン、ベルギー、オランダ、イタリア、デンマーク、フィンランド、アイスランド、ノルウェー、スウェーデン、ポルトガル権利化権利化権利化権利化権利化権利化権利化権利化権利化権利化権利化US8518880CA267595310-1670677HK1134445JP6281992US1021385US10702582EP3192524CA295834210-1959916All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.40HGF関連創薬の競合他社企業情報開発品構造・モダリティ対象疾患 (開発段階)、投与方法当社東証マザーズ上場時価総額：28億円アンジェス東証マザーズ上場時価総額：559億円KP-100(組換えHGFタンパク質)タンパク質分子量：約8.5万脊髄損傷急性期 (日本第Ⅲ相) －脊髄腔内投与ALS (日本第Ⅱ相) －脊髄腔内投与声帯瘢痕 (日本第Ⅱ相) －声帯内局所投与急性腎障害 (米国第Ⅰ相) －静脈内投与ベペルミノゲンペルプラスミド(HGF遺伝子)ヒトHGF遺伝子を含むプラスミドDNA分子量：数百万慢性動脈閉塞症潰瘍 (日本承認済、イスラエル/トルコ申請準備中)慢性動脈閉塞症安静時疼痛 (日本第Ⅲ相)慢性動脈閉塞症 (米国第Ⅱ相)－筋肉内投与遺伝子遺伝子ヒトHGF遺伝子 (2種類) を含むプラスミドDNA分子量：数百万有痛性糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性足部潰瘍 (ともに米国第Ⅲ相)、ALS、間欠性跛行 (ともに米国第Ⅱ相)、虚血性心疾患、Charcot-Marino-Tooth病 (ともに韓国第Ⅰ相)－筋肉内投与Helixmith (韓国)KOSDAQ上場時価総額：803億円Engensis(VM202)(HGF遺伝子)Angion (米国)NASDAQ上場時価総額：52億円ANG-3777(HGFの類似作用)低分子化合物※特許公報より 分子量: 300～400腎移植に伴う急性腎障害 (米国第Ⅲ相)※主要評価項目は未達(2021.10.26)心臓手術に伴う急性腎障害 (米国第Ⅱ相)※主要評価項目は未達(2021.12.9)開発中止－静脈内投与Athira Pharma (米国)NASDAQ上場時価総額：385億円ATH-1017(HGFの増強作用)低分子化合物※参考: Dihexaの構造 分子量: 約500 アルツハイマー病 (米国第Ⅱ/Ⅲ相)パーキンソン病（米国第II相）－皮下投与（経口剤の第I相試験準備中）AgomAb (ベルギー)未上場シリーズB：95億円調達AGMB-101(HGFの類似作用)タンパク質（抗体断片）分子量: 1.2～1.5万ラマ抗体Nanobody対象疾患非開示 (治験準備中)－投与方法非開示※ 時価総額は2022年5月13日時点All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.41HGF関連創薬シーズの比較HGFタンパク質HGF遺伝子HGFアゴニストモダリティ組換えタンパク質遺伝子 (プラスミドDNA)化合物、ペプチド、抗体断片など分子量大きい(分子量：約8.5万)※抗体の分子量は約16万非常に大きい(分子量：数百万)低分子～中分子(分子量：数百～数万)作用機序単独で作用可、直接的HGF遺伝子を投与し、HGFタンパク質を体内で作らせるHGFの類似作用、増強作用など製造コスト比較的高価比較的安価比較的安価特 徴 HGFのマルチな活性を全て 1回の投与で持続的にHGF発揮する 投与直後から作用する 投与量の調整が可能 これまでの臨床試験で重篤な副作用がないを作る 投与後、HGFタンパク質が作られるまで時間が必要 HGFタンパク質の量は調整できない HGFのマルチな活性をフルに発揮できているか不明 オフターゲット効果の有無が不明All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.42脊髄損傷マーモセットモデルにおけるHGFの効果HGFタンパク質を体内埋めこみ型のAlzet浸透圧ポンプより脊髄腔内に4週間持続投与400μg / body / 4wks脊髄腔へのカテーテル挿入0日28日HGF投与84日頚椎C5レベルで圧挫滅により脊髄損傷を引き起こすHGF投与期間（4週間）* P<0.05, ** P<0.01 PBS投与HGF投与HGF投与群n=6PBS投与群n=5**********上肢、手掌の機能回復アコスde lif nepO302520151050014710 12 14 17 212528 35 42 49 56 63受傷後日数All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.43Kitamura et al, PLoS ONE, 6: e27706 (2011).SOD1遺伝子改変ALSモデル（ラット）におけるHGFの効果HGFタンパク質をポンプにより脊髄腔内に持続投与ALS発症時期(115日目)から4週間HGF投与HGF投与期間中は死亡例なしHGF (200μg)投与群PBS投与群運動神経の残存の様子正 常ALS-PBS10080604020)％(率存生ALS-HGF (40μg)ALS-HGF (200μg)0125130135140145150155160165170175日 齢HGF投与群で生存期間が約60％延長All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.44Ishigaki et al, J Neuropathol Exp Neurol 66: 1037-1044, 2007.イヌ声帯瘢痕モデルにおけるHGFの効果片側声帯の粘膜層を切除声帯粘膜内に試験物を投与Day 04w5w観察6 months試験物 PBS (0.5mL) full HGF (1mg/mL､0.5mL) dHGF (1mg/mL､0.5mL)NormalPBSFull HGFdHGFヒアルロン酸(アルシアンブルー染色)コラーゲン(エラスチカ・ワンギーソン染色)A. 発声閾値声門下圧B. 声帯振動振幅C. 声門間隙*****)O2Hmc( PTP1612840AWMN fo oitar eht)tinu yrartibra(1.61.20.80.40)tinu yrartibra( GGN0.120.090.060.030shamfull HGFdHGFshamfull HGFdHGFshamfull HGFdHGFAll rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.45Mizuta M et al, Laryngoscope 2014; 124:E81-E86開発パイプライン－急性腎障害－疾患の特徴腎虚血、腎炎、造影剤、手術、薬物など 原因： 患者数*： 7.6万人 (日本)、76万人 (全世界) 発症頻度**： 入院患者の5～7％、ICU入室患者の20～25％ 死亡率**： 約50％ (ICU患者では70％) 根本的な治療法はない 対症療法： 食事療法 (低タンパク食、減塩、カリウム制限食)､利尿薬、カリウムイオン交換樹脂、透析 など* 出典： 内科学第10版 (2013)、 Medscape Reference HP (2018)、及び総務省統計局「世界人口の推移」を基に当社推計** 出典： Medscape Reference HP (2018)、Liano et al. Kidney Int. (1998)All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.46HGFによる急性腎障害治療の根拠 腎臓の損傷 血液供給不足 尿路の閉塞、等 尿細管の傷害 腎機能の急激な低下 尿細管の修復 腎機能の回復腎臓HGF炎症性サイトカインの産生阻止急性腎障害の発症とHGFの作用機序TNF-α, IL-1β, IL-6尿細管細胞死抑制MCP-1等白血球白血球の浸潤阻止ケモカインの発現抑制尿細管上皮の増殖・再生All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.47腎虚血によるマウス急性腎障害モデルにおけるHGFの効果Experimental modelDistribution of proliferating cellsC57BL/6 mice0Ischemia(40 min)reperfusion 123456 (days)HGF (500 μg/kg) or saline (s.c)analysisanalysisanalysis 血流BrdU-labeling急性腎障害BUN)ld/gm(NUB1601401206040200Tubular injuryProliferationsalineHGF**p<0.01**salineHGF**p<0.01**erocs yrujnli raubuT543210salineHGF*p<0.05**p<0.01***)%(sllec delebal-UdrB1612840Pre2nd4d6dPre2nd4d6dPre2nd4dAll rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.48Ohnishi et al. Am J Physiol, 294: F326-F335, 2008急性腎障害 第Ⅰa, Ⅰb相試験の結果第Ⅰa､Ⅰb相試験 安全性と薬物動態を確認する試験デザイン第Ⅰa相：オープンラベル、用量漸増試験第Ⅰb相：プラセボ対照二重盲検比較試験患者母集団18歳以上85歳以下の慢性腎不全患者用法用量第Ｉa相：3用量 (各群3例)、静脈内単回投与第Ｉb相：2用量、1回/日、5回、静脈内反復投与主要評価項目 安全性及び忍容性 ⇒ 重篤な副作用及び死亡例はなかった副次評価項目 薬物動態の解析 ⇒ 単回投与で投与後速やかに消失し、反復投与で蓄積性はみられなかった 当該試験において静脈内投与の安全性と薬物動態が確認された 静脈内投与は最も全身性に被験薬が到達するため、安全性の問題が発生しやすい 他の投与経路の開発を進める上で、全身暴露の安全性に関する重要な知見が得られた 静脈内投与により様々な疾患への適応拡大が検討可能となった第Ⅱ相試験は、大規模なプラセボ対照二重盲検比較試験となる見込みであるため製薬企業のパートナーを得て実施する方針All rights reserved by Kringle Pharma, Inc., 2022.49