ヘリオス（4593） – 株式会社ヘリオス 機関投資家向け事業説明会

各 位 2022 年４月５日 会 社 名 株 式 会 社 ヘ リ オ ス 代 表 者 名 代 表 執 行役 社 長 CEO 鍵 本 忠 尚 （コード番号：4593 東証グロース） 機関投資家向け事業説明会を開催 当社は、国内の機関投資家を対象とした事業説明会をウェビナーにて開催いたしました。説明会の概要を下記にお知らせするとともに、説明会資料を公開いたします。 説明会名：株式会社ヘリオス 機関投資家向け事業説明会 開催日時：2022 年４月５日（火）10:00-12:00 説明内容： １．挨拶 ２．HLCM051 試験の概要と現状について ３．iPSC 再生医薬品・NK 細胞と UDC の研究開発について 説明会資料：添付 代表執行役社長 CEO 鍵本 忠尚 執行役副社長 CMO 澤田 昌典 執行役 研究領域管掌/神戸研究所長 田村 康一 以上 本件に関するお問合せ先 コーポレートコミュニケーション室 ir@healios.jp 記 1 HLCM051試験の概要と現状についてCompany株式会社ヘリオスDate2022/04/05執行役副社長CMO澤田 昌典急性呼吸窮迫症候群（ARDS）とはきわめて死亡率（30～58％）が高く予後不良で、生命予後を改善できる新規の治療法が切望されている疾患重症患者（主な原因は重症肺炎・敗血症・外傷等）に突然起こる呼吸不全の総称。活性化された炎症性細胞が暴走し肺を攻撃。ARDSの生命予後を直接改善できる薬物療法は無く、人工呼吸管理による呼吸不全の対処療法しかない。重症化した場合にはECMO（体外式膜式人工肺）が使用されているが、長期化すると患者予後が悪くなることが知られている。ARDSにおけるCT画像経時変化（出所） Ichikado K BMJ Open. 2012 Mar 1;2(2):e000545ECMO人工呼吸器管理© HEALIOS K.K. All rights reserved.1治験製品の概要 MultiStem(HLCM051)細胞療法他家骨髄由来間葉系幹細胞HLCM051は、炎症の軽減、免疫機能の調節、血管新生の促進、傷害を受けた細胞及び組織の保護・修復を促進することで、傷ついた肺組織を回復させ呼吸機能を改善させることが期待されている。© HEALIOS K.K. All rights reserved.パートナー企業：Athersys社所在地米国オハイオ州クリーブランド上場NASDAQ：ATHX開発製品 幹細胞製品：MultiStem® （独自開発）（出所）Athersys社提供資料を基に作成2作用機序（Mode of Action）について：細胞の多様な作用© HEALIOS K.K. All rights reserved.（出所）Athersys社提供資料3作用機序（Mode of Action）について点滴投与されたHLCM051は、まず肺に到達する。炎症軽減、免疫調節、傷害を受けた細胞及び組織の保護・修復を促進することで、肺組織を回復させ呼吸機能を改善させる。© HEALIOS K.K. All rights reserved.4（出所） Ware et al. NEJM 2000; 342: 1334HLCM051 ARDS ONE-BRIDGE試験肺炎を原因疾患とするARDS患者を対象にHLCM051の有効性及び安全性を検討する第Ⅱ相試験ONE-BRIDGE試験 Cohort概略挿管人工呼吸器を使用中のARDS患者Cohort1：肺炎由来ARDSを対象陰性COVID-19検査ランダム化:21有効性および安全性評価・2019年4月～2021年3月・主要評価項目：VFD*(Ventilator Free Days)・副次評価項目（一部抜粋）：死亡率（28日、60日、90日、180日）HLCM051群20例標準治療群10例*VFD (ventilator free days) : 投与後28日間のうち人工呼吸器を装着しなかった日数陽性Cohort2： COVID-19由来ARDSを対象HLCM051投与5例安全性評価2020年4月～2020年8月COVID-19肺炎由来症例の患者組み入れ(Cohort2)は、従来実施してきた治験の投与群(Cohort1)とは区別して実施© HEALIOS K.K. All rights reserved.5ONE-BRIDGE試験 データ結果（投与後180日）全患者の180日データにおいても、死亡率は投与後90日以内と同様の改善が見られました。Cohort 1HLCM051投与群において、安全性に問題は認められず、標準治療群と比べ、VFDで9日（中央値）、死亡率で約39%（減少率）の改善が示された。Cohort 2安全性に問題は認められず。死亡例を一例も出すことなく、投与後に５名全員が28日以内に人工呼吸器から離脱。うち３名は３日以内の早期に離脱を確認。Cohort 1HLCM051投与群標準治療群VFD（投与後28日間のうち、人工呼吸器を装着しなかった日数）20日11日安全性死亡率（投与後180日以内）26.3% 42.9%VFD主要評価項目副次評価項目© HEALIOS K.K. All rights reserved.主要評価項目副次評価項目死亡率（投与後180日以内）Cohort 2HLCM051投与安全性に問題は認められず25日0%(出所)自社データ6ヒストリカルデータとの解析について治験実施計画書の有効性副次評価項目である「ヒストリカルデータとの比較」の解析• データソースは2021年10月に査読誌であるScientific report（Sci Rep. 2021; 11: 20051.）にて報告• 試験デザイン基となった論文データとのマッチング比較を行っています。ONE-BRIDGE試験HLCM051群（20症例）前向きに収集したヒストリカルデータ104症例ヒストリカルデータから20名を抽出し、ONE-BRIDGE試験のHLCM051群と比較（VFD,死亡率）© HEALIOS K.K. All rights reserved.7ヒストリカルデータとの比較結果ONE-BRIDGE試験と同様にVFDの延長と死亡率の改善効果が見られました。マッチドヒストリカルデータと比べ、HLCM051群において、VFDで8.1日（平均値）延長、死亡率が約33.7%低い傾向（減少率56%減）があった。ヒストリカルデータとの比較HLCM051投与群マッチドヒストリカルデータP=0.0110VFD（投与後28日間のうち、人工呼吸器を装着しなかった日数）14.8日6.7日＋P=0.0110主要評価項目副次評価項目© HEALIOS K.K. All rights reserved.死亡率（投与後180日）P=0.053626.3% 60.0%＋HLCM051 群N=20Matched Historical DataN=20(出所)自社データ8HLCM051 ARDS 治験概況ONE-BRIDGE試験概況2019年4月組み入れ開始2021年３月組み入れ完了2021年８月データ公表（速報）当社提案の申請データパッケージに加えて 、データ補強が必要との助言があり継続協議予定2022年3月末PMDAとの再生医療等製品申請前相談を実施患者組み入れデータ解析申請準備中申請承認／上市＊希少疾患用再生医療等製品に指定© HEALIOS K.K. All rights reserved.9脳梗塞について脳に酸素と栄養を供給する動脈が閉塞し、虚血症状になることで脳組織が壊死する病気国内における年間発症者数は、23万人～ 33万人感覚障害や言語障害など壊死した部位により症状は異なるが、後遺症を残し、65歳以上の寝たきりの37.9％、介護が必要になった者の21.7％が脳梗塞が原因と言われる。発症後経過時間に応じた治療発症後の経過時間（出所） XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX10h20h30h40h血栓溶解療法 ※1機械的血栓回収療法※2HLCM051※1 脳の血管に詰まった血の塊を溶かす血栓溶解。※2 閉塞した脳動脈内の血栓を直接回収する等にて血流を再開させる治療法。急性期の新たな選択肢となる可能性脳出血のリスクにより時間的制限あり（出所）Athersys社提供HLCM051によって脳梗塞患者の治療可能期間を大幅に延長できる可能性© HEALIOS K.K. All rights reserved.注）本資料では、脳梗塞急性期に対する主だった治療法と、一般的な発症後の各治療可能時間を簡略に示すことを目的としております。治療については、患者の状況や症状分類に応じて実施され、上記以外の治療法も実施されております。10作用機序（Mode of Action）について；脳梗塞での神経保護作用✓ 脳梗塞の発症により末梢の免疫系が活性化され、脾臓から炎症誘発性細胞やサイトカインがリリースされる（脾臓の萎縮）。✓ 脾臓から誘発された炎症誘発メディエーターは、血液脳関門（BBB）破壊の 増 悪 や 、 傷 害 性 ミ ク ロ グ リ ア（ M1 ） の 仲 介 に よ る 中 枢 神 経 系（CNS）の炎症に寄与している。✓ 静脈内に投与されたHLCM051は脾臓の萎縮を抑える一方で、脾臓から抗炎症メディエーター放出を促進させることにより、BBBの破壊を軽減し、CNSの炎症を軽減することで、神経細胞再生の環境作りを促進する。M1 Microglia：傷害性M2 Microglia：保護性© HEALIOS K.K. All rights reserved.（出所） Stroke. 2018 May;49(5):1058-106511作用機序（Mode of Action）についてOffnerらの研究所が末梢免疫系（特に脾臓）と、急性中枢神経系の損傷及び脳卒中後の末梢免疫系の関与に注目した。Offnerら（2009）は、げっ歯類において、脳卒中発症後72～96時間以内に脾臓を含む末梢免疫器官が約20～40%縮小することを明らかにした。© HEALIOS K.K. All rights reserved.12(出所）Offner et al.（2009）(出所) Walker P., et al., Exp Neurology, 2010脳梗塞治療におけるペナンブラ領域保護の重要性PerfusionDWIIschemic coreIschemicpenumbraペナンブラ（Penumbra）とは、脳梗塞を発症後早期の病態において、血流量が低下し虚血状態にありながら、細胞の壊死まで至っていない脳領域のこと（出所）神経内科ハンドブック鑑別診断と治療(第5版) 13© HEALIOS K.K. All rights reserved.アサシス社による二重盲検試験結果 ＜脳梗塞急性期＞第Ⅱ相試験追加解析の結果、Excellent Outcomeを達成した割合のプラセボ群との比較は、MultiStemを脳梗塞発症後36時間以内に投与された患者群で90日後、365日後ともに統計学的に有意であった二重盲検試験結果達成率達成率16.1%MultiStem(n=31)達成率29.0%p=0.020%90日Placebo(n=19)p=0.010%365日経過日数（出所）Lancet Neurol. 2017 May;16(5):360-368; 16 360–68のSupplementary appendix Table5を基に作成詳細治験アサシス社により米英にて実施されたプラセボ対照二重盲検第Ⅱ相試験（MASTERS-1 trial)対象患者脳梗塞発症後36時間以内にMultiStemあるいはプラセボを投与された患者評価項目投与90日後、365日後にExcellent Outcome*を達成した割合※Excellent Outcomeとは脳卒中患者の機能評価に使われる主要な指標、mRS、NIHSS、BIの3つにおいて、mRS 1以下、NIHSS 1以下かつ BI 95以上の場合を“Excellent Outcome（優れた転帰）“と定義© HEALIOS K.K. All rights reserved.14TREASURE試験 概要・デザイン脳梗塞患者を対象としたHLCM051(MultiStem®)の有効性及び安全性を検討するプラセボ対照二重盲検第II/III相試験TREASURE: TReatment Evaluation of Acute Stroke Using REgenerative cells脳梗塞急性期患者（発症36時間以内）目標症例数：220例主な組み入れ基準✓ 大脳皮質に梗塞✓ 20歳以上✓ tPA また機械的血栓除去を許容✓ 発症前のmRSスコア 0又は1HLCM051群(N=110)プラセボ群(N＝110)主要評価項目・有効性被験者の割合・安全性副次評価項目被験者の割合転帰 等第90日の 優れた転帰 (Excellent Outcome）を達成した・第365日の優れた転帰 (Excellent Outcome）を達成した・第90日/365日のmRSシフト解析により評価した機能的✓ ベースライン NIHSS 8-20無作為化(１：１）製品投与に関連するアレルギー反応、重篤な有害事象等© HEALIOS K.K. All rights reserved.15TREASURE試験 ：治験実施体制✓ 全国で48の医療機関がTREASURE試験に参加✓ 被験者登録期間：2017年11月-2021年3月12312４６6４１© HEALIOS K.K. All rights reserved.16HLCM051 Stroke 治験概況TREASURE試験概況投与90日後及び365日後のデータについて、2022年5月中にトップライン結果を公表予定2022年3月最終患者の来院が完了2021年3月最終患者投与2017年11月組み入れ開始2021年８月組み入れ完了2022年5月中トップライン結果公表（予定）患者組み入れ観察期間データ解析申請準備中申請承認／上市「先駆け審査指定制度」により通常1年ほどの審査期間が、最短6か月までに短縮される可能性© HEALIOS K.K. All rights reserved.17iPSC再生医薬品NK細胞とUDCの研究開発についてCompany株式会社ヘリオスDate2022/04/05執行役 研究領域管掌田村 康一ハイブリッド戦略骨髄由来間葉系幹細胞iPSC Platform炎症がん免疫療法細胞置換療法HLCM051iPSC engineered NK (eNK)*1Universal Donor Cell (UDC) *2• 脳梗塞急性期• ARDSiPSC由来の遺伝子編集NK細胞治療の対象• UDC由来膵臓β細胞／糖尿病• UDC由来視細胞・RPE細胞／網膜疾患• 肝臓原基*／肝疾患• 肺がん• 肝がん• がん種の拡大短期での収益性の確保&商用化のノウハウ革新的かつベストインクラスの製品を目指す研究・開発パイプライン*1 がん免疫領域のパイオニアを目指す*２ 将来的にUDCのプラットフォーム化を進める© HEALIOS K.K. All rights reserved.19iPSC eNK（がん免疫領域）© HEALIOS K.K. All rights reserved.20NK細胞による固形がん治療がんについての現状とアンメットニーズNK (Natural Killer) 細胞の可能性• 固形がんは日本人の死因の第1位（がん死亡の約90％）• がんは世界でも主要な死因、2020年の死者は約1,000万人*1• がんの経済的影響は多大で増加の一途。2010年の年間経済コストは既に1兆1,600億米ドルと推定*1• 固形がんに対する新しい治療法として期待• 自然免疫（生体防御の最前線に位置して異物から体を守る）の中心的役割を果たし、がん細胞やウイルス感染細胞を攻撃• T細胞を用いた治療法に対する優位性:✓ がん細胞を広く認識（MHC拘束性が無い）✓ 副作用が少ない(CRS *2やGVHD *3など)✓ 細胞の生存能力が高い*1https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer*2 CRS: サイトカイン放出症候群*3 GVHD: 移植片対宿主病© HEALIOS K.K. All rights reserved.21遺伝子編集個所を決定NK細胞の特性やがん免疫サイクルを基に遺伝子編集個所を決定✓ 細胞傷害活性の増強✓ 増殖能強化や生存期間延長✓ 患者免疫細胞のリクルート（呼び込み）✓ 固形がんへの遊走や浸潤を強化がん細胞樹状細胞、T細胞の活性化、リクルート樹状細胞Ｔ細胞NK細胞がんを認識・傷害がん細胞への遊走、浸潤能力血管© HEALIOS K.K. All rights reserved.22eNK（ HLCN061）の特徴CD16 (ADCC *1を強化)多様なパイプラインと治療法がん細胞への遊走能力を向上eNK 治療認識能力と細胞傷害性を強化IL-15 (増殖・生存維持・活性化）CARDual CARターゲット特異的✓ CAR eNK細胞治療✓ Dual CAR eNK✓ Bispecific CAR eNK抗体併用治療Bispecific CAR免疫細胞を呼び込むケモカインの放出*1：antibody-dependent cellular cytotoxicity（抗体依存性細胞障害活性）抗体に結合した細胞や病原体が、抗体を介して免疫細胞によって傷害（攻撃）されること© HEALIOS K.K. All rights reserved.23eNK（HLCN061）をコアにがん免疫の基盤技術を確立遺伝子編集 iPS 細胞機能を強化したNK細胞の分化誘導製造プロセスの最適化とスケールアップNK細胞への分化誘導GCTP/GMP に準拠した製造施設を整備（神戸）自社 iPS細胞に機能増強を目指した遺伝子編集を実施✓ 細胞傷害活性の増強✓ 増殖能強化や生存期間延長✓ 患者免疫細胞のリクルート✓ 固形がんへの遊走・浸潤eNKさまざまな医薬品を生み出すCARの技術• 分化誘導条件の最適化• 殺傷機能、増殖・生存維持、遊走・浸潤の確認• 免疫細胞を呼び込む能力• 動物モデルでの有効性と安全性の確認…マスターセルバンク樹立済• 品質規格戦略製品 1製品 2製品 n*1：antibody-dependent cellular cytotoxicity（抗体依存性細胞障害活性）；抗体に結合した細胞や病原体が、抗体を介して免疫細胞によって傷害（攻撃）されること*2：特定の免疫細胞が特定の部位に遊走し、定着すること© HEALIOS K.K. All rights reserved.24eNKのA549に対する細胞傷害活性と共培養によるサイトカイン産生細胞傷害活性 (LDH assay)サイトカイン産生 (A549と共培養))%(yticxoitotyC5040302010010,000/)Lmgp( γ-NFI8,0006,0004,0002,0000iNKeNKiNKeNKeNK: iPS細胞由来遺伝子改変NK細胞iNK: 遺伝子改変していないiPS細胞由来NK細胞eNKにおいて細胞傷害性の亢進、IFN-γ産生量の増加が認められた© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ25ケモカインAレセプターの強制発現による遊走能の亢進遊走能評価チャンバー培地NK細胞(CFSE標識)半透過膜遊走ケモカインA✓ 上のチャンバーから下のチャンバーに移動した細胞の数を測定✓ 下のチャンバーにケモカインAを添加した時の細胞数を、添加しなかった場合を１とした比として表示)比対スナイマAンイカモケ(率比胞細走遊末梢血NKiNKeNKeNKは効率的にケモカインAに対して遊走する© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ26ケモカインBの強制発現 による免疫細胞のリクルートメント（呼び込み）リクルートメント評価iPSC-NKケモカインB発現iPSC-NK培地チャンバー半透過膜リクルート培地ヒト末梢血単核球(CFSE標識)iPSC-NK 或いはケモカインB発現iPSC-NK ✓ ケモカインBはT細胞やその受容体を発現する樹状細胞の誘引物質である。✓ ケモカインBを発現したiPSC-NKがヒト免疫細胞をリクルートすることを確認した。✓ eNKがT細胞や樹状細胞をリクルートする（呼び込む）可能性を示している。© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ27iPSC-NK細胞（iNK）によるがん細胞攻撃のタイムラプスイメージングiNKが肺腺がん細胞（A549）を殺傷© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ28肺がん細胞（A549） に対するeNK単独と抗EGFR抗体併用の in vitro 抗腫瘍効果タイトル0時間86時間 (約3.5 日) 緑色:アポトーシス（死滅）した細胞eNK 単独eNK + 抗EGFR抗体併用抗EGFR抗体 単独eNK細胞により肺がん細胞が死滅eNK 細胞と抗 EGFR 抗体の併用で、効率的に肺がん細胞を死滅させ、がん細胞塊を破壊肺がん細胞は死滅せず、86 時間後もがん細胞塊は残存・拡大＊0から86時間までの遺伝子編集NK細胞などが肺がん細胞塊を攻撃する様子は、動画でご覧いただけます。（上記各タイトルよりリンク）© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ29同所性肺がんマウスモデルの確立肺がん細胞ivNOG mouse正常な肺A549 を移植した肺組織切片移植細胞数1×104 cells1x105 cells1x106 cells肺の組織切片においても、がん細胞の結節が認められた(出所)自社データ30がん細胞の結節がびまん性に全肺野において認められた© HEALIOS K.K. All rights reserved.同所性肺がんマウスモデルにおけるeNKの抗腫瘍効果Luc-A549（wtEGFR）H1975-luc（EGFR-L858R）HCC827-luc（EGFR-Del19）Luc-A549（wtEGFR）H1975-luc（EGFR-L858R）HCC827-luc（EGFR-Del19）eNKは腫瘍の増殖を抑制（A549）、あるいは腫瘍の縮退（H1975, HCC827）© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ31担癌マウスにおけるeNK細胞の抗腫瘍効果（肝がん）[Day]-40２ 4711142128▲: HepG2移植 (sc)▬: IL-2/IL-15投与 (ip)△: 投与媒体 (it)▲: eNK細胞投与 (it)■: 腫瘍径測定、採血Vehicle: HepG2 (sc)eNK細胞 (高用量): eNK cells (it)1200eNK細胞 (中用量)eNK細胞 (低用量)eNK細胞を腫瘍内投与することで、腫瘍の増大を抑制した。Control (n=5)eNK細胞 (n=5)1600800400]3mm[lemuov romuT0-70-4Days post injection of eNK cells [Days]1421728© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ32eNK製造方法：細胞培養工程（アップストリームプロセス）①治験製品製造想定 3D灌流培養(自動連続培地交換)3Lバイオリアクターを用いた大量製造iPSスフェア造血前駆細胞分化誘導NK細胞分化誘導NK細胞拡大培養3Lバイオリアクター2基で1000億細胞/batchのeNK製造が可能灌流培養(自動連続培地交換)500mLシングルユースバイオリアクター3Lシングルユースバイオリアクター＊Illustration of Perfusion System：adopted from homepage of SATAKE MultiMix5×1010cells到達数胞細KN]ータクアリLm0003 /sllec[1.E+111.E+101.E+090204060eNK細胞 培養日数 [days]NK細胞 フローサイトメトリー解析94.4%CD5699.5%99.4%GZBPerforiniPS細胞スフェア造血前駆細胞eNK細胞© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ33eNK製造方法：凍結まで（ダウンストリームプロセス）②治験製品製造想定 細胞回収、濃縮洗浄、分注、細胞凍結、凍結保存培養終了細胞回収濃縮洗浄バイアル自動分注プログラム凍結処理（CRF凍結）凍結保存Cryoprotectant3Lシングルユースバイオリアクター閉鎖系自動濃縮洗浄システム凍結保存液置換（ヘリオスオリジナル）自動バイアル分注装置（ヘリオスオリジナル）プログラム凍結CRF:Controlled Rate Freezer液体窒素タンク保存AI解析を用いた凍結保存液組成の最適化CRF プログラム最適化LDHアッセイ細胞障害活性評価(A549)Cetuximab(-)Cetuximab(+)31.6925.3223.1012.17iyticxootyCti)ssyl f o%(50.040.030.020.010.00.0Primary NKHealios eNKeNKは、凍結保存後も高い細胞障害活性を示す34© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データiPSC医薬品の製造：新たなGMP対応施設ヘリオス自身による治験製品製造のスケジュールや品質のコントロールが可能な細胞加工製造用施設（CPC）を神戸に整備し、2022年半ばに本格稼動予定eNK製造のためのヘリオス独自の自動化3D培養装置3D培養によるeNK 細胞(製品候補)CPCを設置予定のKCMI（神戸医療イノベーションセンター© HEALIOS K.K. All rights reserved.35ヘリオスeNK細胞の特徴強化した機能腫瘍への浸潤ホスト免疫細胞の呼び込みNK細胞の活性化と生存維持抗体異存性細胞傷害活性（ADCC）CAR臨床開発段階✔✔✔✔–✔✔✔✔✔-HealiosA社B社HLCN061(eNK)HLS CAReNKiPS細胞①iPS細胞②iPS細胞③iPS細胞AC社ー✔✔?-✔✔✔-✔✔✔-✔✔?-✔P1HLCN061は、ケモカインAレセプターとケモカインBの導入による腫瘍への浸潤と免疫細胞の呼び込み機能の強化によって優れた効果が期待される© HEALIOS K.K. All rights reserved.（出所）公開情報を基に当社にて作成36がん免疫療法 eNK（ HLCN061）のまとめ• 独自の技術：細胞傷害活性の増強だけでなく、患者免疫細胞のリクルート（呼び込み）や固形がんへの浸潤特性も強化された遺伝子編集iPSC-NK細胞の基盤技術• 対象とする疾患候補：肺がん、肝臓がん、その他候補• 有望なinvitro と in vivo のデータ• 堅固かつ高度な製造プロセスと治験薬製造に向けたCPCも整備• 複数のアカデミアと共同研究を実施• Pre-IND/治験前相談（2022年度予定）、IND/治験開始（2024年度予定）© HEALIOS K.K. All rights reserved.37Universal Donor Cell (UDC)細胞置換療法© HEALIOS K.K. All rights reserved.38UDCは他家iPSC由来細胞置き換え療法の 基盤技術遺伝子編集技術を用いてヘリオス独自の免疫拒絶反応を抑えた他家iPS細胞(Universal Donor Cell : UDC）の作製他家iPS細胞患者免疫応答が起きる他家iPS細胞免疫抑制剤の投与が必要• 患者負担が大きい• 短期間の効果他家iPS細胞遺伝子編集iPS細胞UDC患者免疫応答を受けにくい免疫抑制剤の使用を軽減• 患者負担が少ない• 長期間の効果の期待・2020年、日米欧を含む国内外でのヒトへの臨床応用も可能なレベルの臨床株が完成・2021年、マスターセルバンク（MCB）完成・FDA・PMDAと相談の結果、現時点では臨床使用に関して問題は認められず・UDCを用いて、様々な目的細胞への分化誘導を自社で確認（NK細胞、肝前駆細胞、血管内皮細胞など）・複数の企業、アカデミアと様々な疾患に対する適応可能性を評価中© HEALIOS K.K. All rights reserved.39UDC作成の概略Universal Donor Cell 作製技術臨床用のマスターセルバンクHLA Class I/IIをノックアウトした細胞ヘリオス独自のUniversal Donor Cell• Off-the-shelf, 大量製造によるコスト低減が期待• より多くの患者へ治療薬の提供が期待• 治療薬の効能と持続効果の向上が期待© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ402020年に臨床グレードの UDC 株、2021年MCBが完成UDC作成の概略 多型HLAの削除と免疫抑制分子の追加臨床グレードUDCの遺伝子編集結果HLAをノックアウト免疫抑制分子をノックインHLA-AHLA-BHLA-CHLA-DR,DP,DQHLA-GPD-L1PD-L2遺伝子編集前iPSC臨床グレードUDC少ない発現量多い© HEALIOS K.K. All rights reserved.遺伝子編集後のHLAタンパク質の消失と免疫抑制関連遺伝子の発現亢進を確認■コントロール■抗体染色(出所)自社データ41UDCの品質管理概要① 遺伝子編集の確認② 悪性変異がないこと③ iPS細胞の性質を保持自己複製能多能性品質チェック項目確認内容遺伝子編集されていることの確認ターゲット領域塩基配列の確認HLAタンパク質の発現導入遺伝子の発現遺伝子変異特質HLA Class I発現の消失HLA Class II発現の消失免疫抑制関連遺伝子の発現自殺遺伝子の発現問題となるオフターゲットが無いこと核型が正常であることがん関連遺伝子に変異が無いこと遺伝子発現解析（親株との比較）未分化性マーカー発現多分化能（三胚葉分化）免疫原性が無いこと自殺遺伝子が機能すること無菌・エンドトキシンフリー・マイコプラズマフリーであること© HEALIOS K.K. All rights reserved.42免疫拒絶回避の確認CD4+ T細胞の活性化E/T= 10:1CD8+ T細胞の活性化E/T= 10:1)%(胞細T化性活1614121086420)%(胞細T化性活9876543210)%(性活害傷胞細2520151050T cell only+THP-1+parental+class I/II DKO +clinical gradeT cell only+THP-1+parental+class I/II DKO +clinical gradeUDCUDCNK細胞の傷害活性E/T= 5:1臨床グレードのUDCに対してはT細胞やNK細胞は活性化しないparentalclass I/II DKOclinical grade cloneclinical grade UDC© HEALIOS K.K. All rights reserved.(出所)自社データ43自殺遺伝子を活性化してUDCにアポトーシスを誘導（in vitro評価）Mechanism of Action薬剤添加（２量体誘導剤）自殺遺伝子２量体形成アポトーシス（細胞死）を誘導UDCを培養UDC生存率 (ATPアッセイ)薬剤添加生細胞の減少1.210.80.60.40.20)latot/evil( oitarUDCにアポトーシス誘導© HEALIOS K.K. All rights reserved.00.0030.010.030.10.31二量体化誘導剤(nM)(出所)自社データ44免疫不全マウスで自殺遺伝子が作用することを確認UDC移植 Day 0２量体誘導剤の投与 Day 18-42移植細胞片の解析 テラトーマの摘出 Day 71✓ 形態観測✓ 重量測定✓ 組織染色解析免疫不全マウス)%(縮退のマートラテ© HEALIOS K.K. All rights reserved.RapRap遺伝子編集前 iPSCUDC(出所)自社データ45UDCを用いた細胞治療への応用Universal Donor Cells (UDC)膵臓β細胞視細胞RPE細胞肝臓原基（写真提供：国立国際医療研究センター）© HEALIOS K.K. All rights reserved.既にUDCからの分化誘導に成功将来的にUDC platformへ移行(出所)自社データ/共同研究データ46ヘリオスの強み⚫ がん免疫細胞療法✓ iPS細胞から遺伝子編集を加え革新的なeNK細胞を創出✓ eNK細胞を基盤にして固形がんに対する細胞治療薬のパイプラインを充実⚫ 次世代 iPS 細胞 ：Universal Donor Cell✓ 遺伝子編集技術を用いて免疫拒絶を抑えた臨床応用可能なUDCを作成✓ UDCを出発材料として多様な細胞治療法を開発⚫ HLCM051から得た細胞医薬品開発のKnow/How✓ 脳梗塞急性期✓ 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）⚫ 再生医療等製品実用化への日本独自の規制✓ 条件及び期限付き承認制度の活用⚫ ヘリオスの豊富なリソース✓ 多用な人材、社外との強固なパートナーシップ© HEALIOS K.K. All rights reserved.47「生きる」を増やす。爆発的に。＜お問い合わせ先＞株式会社ヘリオスコーポレートコミュニケーション室報道関係者の方:pr@healios.jp投資家の方:ir@healios.jphttps://www.healios.co.jp/contact/